En un vas de precipitats preparem el medicament a partir de la fitxa tècnica de 1899: "la seva administració és aconsellada sota l'agradable forma d'una mescla composta d'1 gram d' Aspirin®, de 3 a 4 grams de sucre i 15 grams d'aigua." L'aspecte de la preparació obtinguda no incita a tastar-la. No és homogènia i es presenta sota dues fases, una sòlida i una líquida. La pols d'aspirina difícilment soluble en l'aigua queda en suspensió i pot aglomerar-se. Afegint-hi una mica de sucre el gust de la solució millora, però una preparació com aquesta és poc pràctica i, sobretot, perillosa. En efecte, el pacient corre el risc d'absorbir un medicament amb una dosi massa baixa i ineficaç o amb una dosi massa alta i tòxica.
Determinem una altra característica química
de l'aspirina. Afegint un indicador 
d'acidesa en el vas de precipitats la fase líquida de la preparació
es torna vermella, prova que és una solució àcida.
Una mica d'aspirina s'ha dissolt en l'aigua. L'acidesa de l'aspirina es
posa en evidència.
Aquesta pols va ser substituïda de seguida pel comprimit d'aspirina, que apareix al 1904. Aquest comprimit calibrat en pes representa una "unitat de presa" (dosi definida per algunes centenes de mg) facilitant-ne la utilització al pacient i proporcionant-li més seguretat.
Un comprimit, és simplement pols d'àcid
acetilsalicílic comprimida? Verifiquem-ho. En la matriu
d'una petita premsa el volum de la qual està preparat per contenir
una dosi de 500 mg, hi introduïm la pols d'aspirina. Un punxó
permet comprimir-la fortament. Els grans d'aspirina, que tenen la propietat
d'aglomerar-se fàcilment, formen un comprimit de consistència
molt sòlida en ser sotmesos a una forta pressió que dipositem
en un vas de precipitats. Les partícules sòlides d'aquest
comprimit no es dispersen quan entren en contacte amb l'aigua i, fins i
tot després d'unes quantes hores, el comprimit encara es manté
intacte. L'indicador d'acidesa demostra que la solució no es torna
àcida. Què li passaria en aquest comprimit dins l'organisme?
Es mantindria sencer i, de la mateixa manera que un pinyol de cirera empassat
per accident, sortirà intacte sense haver sofert cap transformació
en el tub digestiu. D'una banda, l'aspirina no alliberada no faria passar
el mal de cap o la febre, el comprimit seria, per tant, ineficaç.
D'altra banda, si el comprimit s'aturés enmig del tub digestiu podria
esdevenir perillós adherint-se a la mucosa de l'estómac,
provocant una irritació, és a dir, una úlcera. Això
és tant com dir que aquest comprimit d'aspirina "pur" és
un comprimit ineficaç que no pot constituir un medicament.
La primera qualitat d'un medicament és, lògicament,
la seva eficàcia terapèutica. El seu principi
actiu
ha d'arribar, per tant, a la sang i esdevenir, així, disponible
per l'organisme. Si l'aspirina és presa per via oral, ha de travessar
les parets de l'estómac i/o de l'intestí. Aquest pas, impossible
per les partícules sòlides, només s'efectua
quan l'aspirina és solubilitzada, és a dir, en l'estat de
"molècules lliures". Per exemple, una presa de 500 mg d'aspirina
correspon a 1700 milions de molècules d'aspirina que han de ser
alliberades en els líquids digestius.
Un comprimit, doncs, és sempre una preparació anomenada també forma galènica. El seu objectiu és el d'assegurar, en el lloc d'absorció, l'alliberament de les molècules (dissolució) de principi actiu, per tal que passant a la sang estiguin a disposició de tot l'organisme sencer.
Experiència 3:
el comprimit nu: el midó, excipient, agent de disgregació
Considerem la més antiga de les formes farmacèutiques sigui el comprimit simple d'aspirina. Amb el contacte amb aigua, es disgrega immediatament i la pols es dispersa. Un indicador de color permet comprovar que l'aspirina està ben parcialment dissolta, com en el cas de la pols sola. Quina diferència hi ha amb el "comprimit dolent" fabricat anteriorment? Dins d'aquests comprimits que es disgreguen fàcilment i en pocs segons, l'aspirina està associada a una altra substància, el midó, constituent principal de la farina i de les fècules. El midó, de caràcter hidròfil, es curulla d'aigua i fa explotar el comprimit. Extret del blat, del blat de moro o de la patata, segons els fabricants d'aquests comprimits, el midó constitueix entre un 10 i un 20% de la massa del comprimit.
Què li passa en aquest comprimit dins l'organisme? En un got d'aigua, o bé en contacte amb líquids digestius, es disgrega. Les partícules sòlides d'aspirina es dispersen i, després, es dissolen progressivament. De forma general, els excipients són substàncies auxiliars, inerts per l'organisme, que entren dins la composició de les formes galèniques. Aquí, el midó és l'excipient qui juga un paper essencial dins el procés d'alliberament de les molècules d'aspirina; és un agent de disgregació. Excipient ve del llatí excipere (rebre). Els excipients són aquestes substàncies auxiliars, neutres per l'organisme, afegides al principi actiu per tal d'assegurar diverses funcions: assegurar la posta en forma i la dosificació del principi actiu per fer-lo assimilable; vehicular el medicament fins el punt d'absorció; modular l'alliberament del principi actiu dins l'organisme; millorar el gust del medicament administrat per via oral; respondre a les necessitats tècniques de fabricació…
La qualitat exigida dels excipients és la seva inèrcia davant del principi actiu, del material de condicionament i de l'organisme. Els principals excipients que poden entrar dins la composició de les formes galèniques són els diluents, com la sacarosa o la lactosa; els agregants, disgregants o els lubrificants, com el benzoat de sodi; àcids o bases que participen en el poder de tapar de la solució, com la glicina, el carbonat de sodi o el citrat de sodi (diàcid); aromes; edulcorants, com l'aspàrtam o la sacarina. Les indicacions de les capses de medicaments estan reglamentades. És obligatori, entre d'altres requisits, indicar la composició en principi actiu (natura i quantitat). La natura i la quantitat dels excipients no està precisada (menys en el cas en què tinguin una acció particular sobre l'organisme). Les sigles "q.s.p." significa: quantitat suficient per unitat de medicament (principi actiu i excipients).
Aquestes tres experiències permeten posar
en evidència les propietats físicoquímiques de l'aspirina,
com per exemple la seva feble solubilitat i la seva acidesa. Permeten
conèixer, també, des de fa temps, les seves propietats agressives
sobre la mucosa de l'estómac en alguns pacients sensibles. Aquesta
agressivitat és deguda, en part, a l'acció local de l'aspirina
sobre les mucoses del tub digestiu. Avui dia, se sap que també són
degudes a la inhibició (blocatge) per l'aspirina de la via de síntesi
de les prostaglandines .
És possible disminuir aquesta agressivitat per l'estómac,
limitant el temps de contacte de l'aspirina amb la mucosa de l'estómac.
És així com aparegueren els comprimits de recobriment gastroresistent,
els comprimits efervescents solubles i les pols solubles. Un dels objectius
d'aquestes formes és evitar el contacte de les partícules
sòlides d'aspirina amb la mucosa de l'estómac.
Experiència núm.4:
El comprimit revestit, el que viatja intacte dins l'estómac
Posem un comprimit d'aspirina revestit dins l'aigua i no passa res. Una mà de morter ens permet trencar-lo i alguns trossos del revestiment poden ser recuperats. Un cop aquest revestiment ha estat destruït tot s'esdevé com en el cas del comprimit simple. Què li passa a aquest comprimit dins l'organisme? El revestiment té la propietat de resistir l'acidesa dels líquids de l'estómac (pH < 3,5) i de ser soluble dins els líquids neutres i gairebé bàsics de l'intestí (pH ³ 6). El comprimit travessa intacte l'estómac i la mucosa gàstrica queda, per tant, protegida. Un cop ha arribat als líquids intestinals, el revestiment (acetoftalat de cel·lulosa) es dissol i retrobem el comprimit nu de l'experiència precedent.
El revestiment gastro-resistent determina el punt d'alliberació i, doncs, el punt de l'absorció de les molècules d'aspirina i millora la tolerància. Amb el comprimit revestit, l'efecte apareix més lentament, tenint en compte el temps de dissolució del revestiment. Això no té cap inconvenient pels tractaments de llarga durada. Per les indicacions en les quals els efectes cercats han de ser ràpids, les formes a dissoldre dins d'un got d'aigua s'adapten millor: comprimit efervescent i pols soluble en sobrets.
Experiència núm.
5: El comprimit soluble i efervescent
Amb el contacte amb l'aigua un comprimit efervescent
produeix un despreniment gasós (diòxid de carboni, CO2),
fàcil de posar en evidència posant un guant de cautxú
que s'infla sobre el vas de precipitats. Durant la reacció, el CO2
assegura la dispersió d'una multitud de grans d'aspirina que
es dissolen ràpidament i completa. Les molècules d'aspirina
dissoltes dins del got són lliures i a punt per ser absorbides.
Els excipients responsables de l'efervescència són sovint
una base, l'hidrogencarbonat de sodi i un àcid, l'àcid cítric
que comporta tres grups àcid COOH.
La reacció de la base feble, el ió hidrogencarbonat, amb l'aspirina i l'àcid cítric dóna aigua i diòxid de carboni.
La feble solubilitat del diòxid de carboni (0,09 litres per litre d'aigua a 25 ºC) explica el despreniment de diòxid de carboni observat. En queda molt poc en la solució. L'indicador universal mostra que el pH és de l'ordre de 5,5. L'aspirina ha estat transformada en ions acetilsalicilat i l'àcid cítric en ions citrat. Si es mesura la massa dels comprimits efervescents dosificats a 500 mg d'aspirina de diferents marques, varien entre 2 i 3 g. El comprimit està doncs composat de només un 20% de principi actiu i de gairebé un 80% d'excipients, responsables de l'efervescència.
La reacció d'efervescència que posa en joc els dos excipients, una base i un àcid (per exemple la parella hidrogencarbonat de sodi i àcid cítric), permet de solubilitzar l'aspirina i d'augmentar així la seva velocitat d'absorció. L'indicador universal d'acidesa indica un pH de l'ordre de 5,5. Certes especialitats farmacèutiques comporten la menció "tamponada" que definim. Dins la solució d'aspirina obtinguda a partir d'un contingut efervescent, afegim una solució d'àcid clorhídric que conté 3,65 g d'àcid clorhídric per litre. El valor del pH és poc modificat per 15 mL de solució d'àcid clorhídric. Anomenem una solució "tamponada" quan, en afegir un àcid o una base, el seu pH varia molt poc. La solució el pH de la qual està comprès entre 5,5 i 6 és més ben tolerat en la mucosa gàstrica.
Experiència núm
6: La pols en sobret, l'altra forma soluble
Aboquem aigua sobre la pols i la dissolució
és ràpida i completa. Afegim un indicador universal i la
solució obtinguda gairebé ja no és vermella, és
a dir, àcida. Quina és doncs la seva composició? Podem
llegir en els condicionaments (sobret o capsa de presentació) que
els constituents són l'acetilsalicilat de sodi, l'acetilsalicilat
de lisina o el carbassalat càlcic. La matèria de base ja
no és l'aspirina, sinó els compostos derivats de l'aspirina,
comunament anomenats sals d'aspirina.
Comparant les estructures químiques d'aquests compostos amb la de l'aspirina, constatem que les diferències venen del grup àcid -COOH de la molècula d'aspirina. La molècula d'aspirina és reemplaçada per la seva base conjugada, el ió acetilsalicilat -COO-, associat segons les sals, a un ió sodi Na+, a un ió lisini HLys+ (Lys per la molècula de lisina, un dels vint àcids aminats) o a un ió calci Ca2+. Aquests nous grups, encarregats, tenen molta més afinitat amb les molècules d'aigua. El fet que aquests grups s'envoltin d'una escorta molt important de molècules d'aigua s'anomena solvació. Per això aquests compostos tenen una solubilitat considerablement superior a la de l'aspirina ordinària: és de 400 g/L d'aigua per l'acetilsalicilat de lisina i de només 3 grams per l'aspirina ordinària.
L'acetilsalicilat de sodi sòlid està constituït de ions sodi positius i de ions acetilsalicilat negatius, units entre si per atracció electrostàtica. En l'aigua l'estructura sòlida de la pols d'acetilsalicilat de sodi es destrueix, és dissociada en ions sodi positius Na+, solvatats i ens ions acetilsalicilat negatius OH- solvatats. De la mateixa manera, l'acetilsalicilat de lisina sòlida constituït de ions acetilsalicilat negatius i de ions lisini positius es dissocia en l'aigua. El carbassalat càlcic iònic és una sal doble d'acetilsalicilat de calci estabilitzat per urea.
Cal remarcar que la forta solubilitat de l'acetilsalicilat de lisina en l'aigua va permetre la preparació de solucions injectables i la seva administració per via muscular i intravenosa. Què esdevenen, dins l'organisme, les solucions de pols solubles o els comprimits efervescents? En el tub digestiu les molècules d'aspirina dissoltes estan lliures i a punt per ser absorbides. L'absorció és accelerada en comparació amb la d'un simple comprimit. D'aquesta manera tenen un efecte més ràpid que en el cas del simple comprimit i ofereixen una més bona tolerància.
Des de la seva posada en disposició del cos
mèdic al 1899, la història de l'aspirina ha estat marcada
per les invencions successives de les formes galèniques que acabem
d'estudiar. Fins els anys 1970 la seva utilització va ser empírica;
es coneixien les seves propietats antipirètiques
(contra la febre), analgèsiques
(contra el dolor) i antiinflamatòries, els seus efectes indesitjables
sobre la mucosa gàstrica i els seus efectes anticoagulants. Es diu
que l'aspirina havia agreujat l'hemofília del fill del tsar Nicolau
II. El monjo Rasputín va ser capaç de convèncer el
matrimoni imperial de renunciar a aquesta droga moderna i la salut del
jove príncep millorà.
No va ser fins l'any 1971 que el mecanisme bioquímic
d'acció de l'aspirina va ser descobert per un metge anglès,
John R. Vane, i el seu equip del Royal College of Surgeons de Londres.
L'any 1982 el premi Nobel de fisiologia
i de medicina va ser atorgat a John R. Vane i dos fisiòlegs suecs,
Sune K. Bergström et Bengt I. Samuelsson, pels seus treballs sobre
una família de molècules anomenades prostaglandines entre
les quals hi ha la tromboxana i la prostacilina. Dins l'organisme, uns
enzims anomenats ciclo-oxigenases governen la producció de les prostaglandines.
La interacció aspirina/ciclo-oxigenasa indueix a una modificació
de l'estructura de l'enzim: l'enzim esdevé, llavors, inactiu dins
del procés de síntesi de les prostaglandines. Afegim que
aquestes prostaglandines estan presents dins les cèl·lules
de gairebé tots els teixits: són agents reguladors de funcions
cel·lulars diferents segons la seva localització. El seu
paper és molt complex. Estan implicades dins el desencadenament
de la febre així com en els fenòmens inflamatoris i dolorosos.
La tromboxana i la prostacilina estan implicades de manera antagònica
dins l'agregació plaquetària (primera etapa de la coagulació
de la sang). La tromboxana alliberada per les plaquetes indueix a aquesta
agregació i la prostaciclina alliberada per les cèl·lules
dels embans dels vasos sanguinis inhibeix aquesta agregació. En
un estat no patològic la producció d'ambdues molècules
s'equilibra. Amb els estudis i el desenvolupament dels coneixements dels
anys 1990, la prescripció de l'aspirina en prevenció i tractament
de les malalties càrdiovasculars (obliteracions vasculars i cardíaques)
és cada cop més freqüent. Algunes formes particulars
que contenen dosis de principi actiu adaptades a aquestes indicacions específiques
són posades a punt.
Experiència núm
7: Un doble revestiment per l'aspirina: microcàpsules
La càpsula és un embolcall de dues
parts, un "cos" i una "funda" constituïda de gelatina, substància
natural extreta del col·lagen .
Examinem en primer lloc el contingut d'aquesta càpsula. Les partícules
sòlides contingudes en la càpsula són posades dins
d'aigua que conté un indicador universal d'acidesa. Contràriament
al cas del comprimit simple, el color vermell característic d'una
acidificació apareix lentament i només en la proximitat de
cristalls.
Aquí, els cristalls d'aspirina han rebut un
tractament particular. Revestits d'una làmina irregular d'etilcel·lulosa
(polímer insoluble en medi aquós per qualsevol pH) que fa
el paper de barrera porosa, els cristalls es comporten com petits dipòsits
o microcàpsules que es buiden progressivament i alliberen les molècules
d'aspirina. En un primer moment, l'aigua travessa el revestiment i dissol
l'aspirina. Posteriorment, la solució deixa els cristalls microrevestits.
El procediment tècnic utilitzat s'anomena microencapsulació
del principi actiu (els cristalls d'aspirina estan vestits), i el conjunt
de processos explica la regulació de la solució de les molècules
d'aspirina. Amb una mà de morter, fragmentem els revestiments i
accelerem aquesta dissolució de l'aspirina.
Què succeeix dins l'organisme?
L'embolcall de la càpsula és destruït a l'estómac, les microcàpsules d'aspirina són alliberades. L'aspirina, molt poc soluble dins del líquid àcid de l'estómac, és fàcilment dissolta dins del líquid neutre o lleugerament bàsic de l'intestí. La microencapsulació assegura l'alliberació progressiva de les molècules d'aspirina al llarg del tub digestiu durant algunes hores, cosa que regula la velocitat d'absorció i, així, l'arribada del principi actiu dins l'organisme. La durada d'acció s'allarga. Aquesta alliberació progressiva està específicament adaptada a la prevenció i el tractament dels problemes càrdiovasculars. L'embolcall de la càpsula, col·locat dins l'aigua a 37ºC, temperatura del cos humà, es fracciona en dues parts arrodonides més fràgils i la pols que contenia s'allibera. En menys de 10 minuts la càpsula està totalment dissolta. Si es realitzés la mateixa experiència a temperatura ambient, d'aproximadament 20ºC, la càpsula s'inflaria però no es disgregatòria.
Els comportaments de les càpsules en l'aigua es deuen a la seva particular estructura de gel, barreja de gelatina i aigua. Els gels són dos sistemes heterogenis formats per dos medis: un de sòlid i un de líquid. El líquid (aigua) contingut en les malles d'un medi sòlid format de fibres (les proteïnes de la gelatina) que s'entrecreuen i s'entortolliguen feblement per constituir una xarxa de tres dimensions. La consistència més o menys tova d'un gel depèn del seu contingut en aigua. Les càpsules, força dures, tenen un grau d'humitat que oscil·la entre el 12 i el 15%.
És indispensable de conservar les càpsules en condicionaments hermètics, estancats: en plaquetes termoformades per l'aspirina o flascó. Massa seques, esdevenen trencadisses i massa humides, s'estoven i esdevenen difícilment manipulables. L'interès de la càpsula és múltiple: assegurar la dosificació unitària, protegir les microcàpsules (una compressió correria el risc d'alterar-ne el revestiment) i d'una manera general, contenir les pols que no poden ser comprimides, o dissimular un gust o una olor desagradables (determinats antibiòtics o altres principis actius). Cal remarcar que en els receptaris europeu i americà la càpsula s'anomena "càpsula dura" (del llatí capsula: petita capsa).
Formes galèniques
i biodisponibilitat
No hem tractat totes les formes galèniques de l'aspirina. Citem, per recordar, les formes a dissipar o a ensucrar, pràctiques per a l'administració per via oral, el supositori per la via rectal i la pols per solució injectable (injecció intramuscular o intravenosa) i totes les formes en què l'aspirina està associada a un altre principi actiu (parcètamol, cafeïna, codeïna...). Però aquest estudi ens permet d'establir que existeixi una relació important entre les variants galèniques i l'alliberació del principi actiu. Si el comprimit nu correspon a una alliberació normal del principi actiu, al comprimit efervescent i a les pols solubles els correspon una alliberació accelerada i al comprimit revestit, una alliberació prolongada. Quin és el futur de les molècules de principi actiu dins l'organisme abans d'assolir el seu punt d'acció? El trajecte del principi actiu dins l'organisme es pot esquematitzar en diverses etapes:
Per avaluar els efectes terapèutics d'un medicament, és necessari prendre les mesures de la concentració de principi actiu a la sang, durant el transcurs del temps, allò que els farmacèutics anomenen la biodisponibilitat. La recerca galènica actual està orientada a aquests dos eixos principals: un domini encara millor de l'absorció i el control de la distribució.